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4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Groupes à risque particuliers Les patients qui appartiennent aux groupes à risque suivants doivent être traités sous surveillance médicale étroite et pendant une durée aussi courte que possible : enfants, diabétiques, patients hypertendus, patients ayant des antécédents psychiatriques, patients souffrant d'herpès simplex ophtalmique ou de zona avec manifestations oculaires. En règle générale, la durée du traitement doit être maintenue aussi courte que possible. En cas de traitement chronique, une surveillance médicale est recommandée (voir Posologie et mode d'administration). L'arrêt d'un traitement au long cours doit également être effectué sous surveillance médicale (arrêt progressif, évaluation de la fonction corticosurrénalienne). Les principaux symptômes d'insuffisance corticosurrénalienne sont l'asthénie, l'hypotension orthostatique et la dépression. Effets immunosuppresseurs / Sensibilité accrue aux infections Les corticostéroïdes peuvent augmenter la sensibilité aux infections, masquer certains signes d'infection, exacerber les infections existantes, augmenter le risque de réactivation ou d'exacerbation d'infections latentes et de nouvelles infections peuvent également survenir durant leur utilisation. Lors de l'utilisation de corticostéroïdes, il peut y avoir diminution de la résistance et incapacité à localiser l'infection. Des infections causées par des facteurs pathogènes, tels que virus, bactéries, champignons, protozoaires ou vers, à un endroit quelconque de l'organisme peuvent être associées à l'utilisation de corticostéroïdes, seuls ou en association avec d'autres substances immunosuppressives agissant sur l'immunité cellulaire, l'immunité humorale ou l'activité neutrophile. Ces infections peuvent être légères, mais peuvent aussi être sévères voire fatales dans certains cas. Plus la dose de corticoïdes est élevée, plus le risque d'infection augmente. Surveillez le développement de l'infection et envisagez l'arrêt des corticostéroïdes ou une réduction de la dose si nécessaire. Les personnes qui utilisent des immunosuppresseurs sont plus sensibles aux infections que les sujets sains. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent se révéler sévères voire fatales chez les enfants ou les adultes non immunisés qui utilisent des corticostéroïdes.

L'administration de vaccins à base de virus vivants, ou vivants atténués, n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Les vaccins tués ou inactivés et les vaccins obtenus par génie génétique peuvent être administrés chez ces patients, mais la réponse thérapeutique à ces vaccins peut diminuer ou même s'avérer inefficace. Chez les patients qui reçoivent des doses non-immunosuppressives de corticostéroïdes, les procédures d'immunisation nécessaires peuvent être mises en œuvre. L'utilisation des corticostéroïdes dans la tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels le corticostéroïde est associé à un schéma antituberculeux approprié. Lors de l'administration de corticostéroïdes à des patients présentant une tuberculose latente ou une réaction tuberculinique positive, une surveillance attentive s'impose en raison du risque de réactivation de la maladie. Durant un traitement prolongé au moyen de corticostéroïdes, ces patients devraient recevoir une chimioprophylaxie. L'apparition d'un sarcome de Kaposi a été rapportée chez des patients traités par corticostéroïdes. L'arrêt du traitement par corticostéroïdes peut résulter en une rémission clinique. Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique a été controversé, les études préliminaires faisant état d'effets à la fois bénéfiques et nuisibles. Plus récemment, on a suggéré que l'administration complémentaire de corticostéroïdes pourrait être bénéfique aux patients en état de choc septique qui sont atteints d'insuffisance surrénalienne. Toutefois, leur utilisation de routine dans le choc septique n'est pas recommandée et une revue systématique a conclu que l'utilisation à court terme de corticostéroïdes à haute dose n'était pas indiquée. Des méta-analyses et une revue de la littérature suggèrent cependant qu'un traitement plus long (5-11 jours) de corticostéroïdes à faible dose pourrait réduire la mortalité, surtout chez les patients souffrant d'un choc septique nécessitant un traitement vasopresseur. Affections du système immunitaire Des réactions allergiques (p. ex. œdème de Quincke) sont possibles. Etant donné que de rares cas de réactions cutanées et de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes se sont manifestés chez des patients traités par une corticothérapie parentérale, toutes les précautions nécessaires devront être prises avant l'administration de ce produit, surtout lorsque le patient a déjà présenté des antécédents d'allergie à un médicament quelconque. Ce médicament contient du lactose à base de lait de vache. La prudence est conseillée chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée au lait de vache ou à ses composants ou à d'autres produits laitiers, car il peut contenir des traces d'ingrédients laitiers. Affections endocriniennes Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel, l'augmentation de la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendant et après la situation stressante est indiquée. L'utilisation de doses pharmacologiques de corticostéroïdes pendant des périodes prolongées peut entraîner une suppression hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (insuffisance corticosurrénalienne secondaire). Le degré et la durée de l'insuffisance adrénocorticale produite varient en fonction des patients et dépendent de la dose, de la fréquence, du moment d'administration et de la durée du traitement par glucocorticoïdes. Cet effet peut être atténué par la prise du traitement un jour sur deux (voir rubrique 4.2). De plus, l'arrêt brutal des glucocorticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë, menant à une issue fatale.

L'insuffisance corticosurrénalienne produite par le médicament peut être minimisée par une réduction graduelle de la posologie. Ce type d'insuffisance relative peut se poursuivre plusieurs mois après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi un traitement hormonal doit être réinstauré dans toute situation de stress se produisant durant cette période. Un "syndrome de sevrage" lié aux stéroïdes, visiblement sans rapport avec l'insuffisance corticosurrénale, peut également se produire après l'interruption brutale de glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômes tels que: anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre, douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids, et/ou une hypotension. Il semblerait que ces effets sont dus au brusque changement de la concentration de glucocorticoïdes plutôt qu'à de faibles niveaux de corticostéroïdes. Parce que les glucocorticoïdes peuvent produire ou aggraver un syndrome de Cushing, ils doivent être évités chez les patients qui présentent un tel syndrome. Un effet accru des corticostéroïdes est observé chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. La paralysie périodique thyrotoxique (PPT) peut survenir chez les patients présentant une hyperthyroïdie et une hypokaliémie induite par la méthylprednisolone. Une PPT doit être suspectée chez les patients traités par méthylprednisolone présentant des signes ou symptômes de faiblesse musculaire, en particulier chez les patients présentant une hyperthyroïdie. En cas de suspicion de PPT, le taux sanguin de potassium doit être immédiatement contrôlé et doit faire l'objet d'une prise en charge adéquate afin d'assurer un retour à la normale de la kaliémie. Troubles du métabolisme et de la nutrition Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent augmenter la glycémie, aggraver un diabète préexistant et prédisposer au diabète les patients sous corticothérapie prolongée. Affections psychiatriques Au cours d'une corticothérapie, des troubles psychiques peuvent survenir ; ils vont de l'euphorie, de l'insomnie, de l'humeur instable, des troubles de la personnalité et de la dépression sévère aux phénomènes psychotiques manifestes. Une instabilité émotionnelle et des tendances psychotiques existantes peuvent être exacerbées par les corticostéroïdes. Des effets indésirables psychiatriques potentiellement sévères peuvent se produire avec les stéroïdes systémiques (voir rubrique 4.8 Affections psychiatriques). Les symptômes se manifestent généralement quelques jours ou quelques semaines après le début du traitement. La plupart des réactions disparaissent après la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, même si un traitement spécifique peut s'avérer nécessaire. Des effets psychologiques ont été signalés lors de l'arrêt de corticostéroïdes ; leur fréquence n'est pas connue. Il faut encourager les patients/les soignants à consulter si des symptômes psychologiques apparaissent chez le patient, surtout si ce dernier semble dépressif ou avoir des idées suicidaires. Les patients/les soignants doivent être attentifs à d'éventuels troubles psychiatriques qui pourraient se produire pendant ou immédiatement après une réduction progressive/l'arrêt de stéroïdes systémiques. Affections du système nerveux Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de troubles convulsifs. Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de myasthénie grave (voir aussi le paragraphe sur la myopathie dans la rubrique Effets musculo-squelettiques).

Des cas de lipomatose épidurale ont été rapportés chez des patients sous corticothérapie, généralement à long terme et avec des doses élevées. Affections oculaires Les corticostéroïdes doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant un herpès simplex ophtalmique en raison d'une possibilité de perforation de la cornée. L'utilisation prolongée de corticostéroïdes peut conduire à une cataracte sous-capsulaire postérieure et à une cataracte nucléaire (surtout chez l'enfant), une exophtalmie ou une pression intra-oculaire élevée, pouvant entraîner un glaucome avec lésion possible des nerfs oculaires. La prise de glucocorticoïdes peut aussi favoriser l'apparition d'infections oculaires fongiques ou virales secondaires. Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. La corticothérapie a été associée à une chorio-rétinopathie séreuse centrale, pouvant occasionner un décollement de la rétine. Affections cardiaques Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le système cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l'hypertension, peuvent prédisposer les patients traités présentant des facteurs de risque cardiovasculaire à des effets cardiovasculaires supplémentaires, en cas de traitements prolongés et d'utilisation de doses élevées. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés judicieusement chez ces patients et l' attention doit se porter sur la modification du risque et sur la nécessité d'une surveillance cardiaque supplémentaire. Un traitement à faible dose et alterné peut réduire l'incidence des complications de la corticothérapie. Les corticostéroïdes systémiques doivent être utilisés avec prudence, et uniquement en cas de nécessité absolue, dans l'insuffisance cardiaque congestive. Affections vasculaires Des thromboses, y compris des thromboembolies veineuses, ont été rapportées avec la prise de corticostéroïdes. En conséquence, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients qui présentent des troubles thromboemboliques ou qui y sont prédisposés. Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. Affections gastro-intestinales Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite aiguë. La littérature n'est pas unanime quant à imputer aux corticostéroïdes la responsabilité de l'apparition d'ulcères peptiques en cours de traitement. Cependant, le traitement glucocorticoïde peut masquer les symptômes de l'ulcère peptique de telle sorte qu'une perforation ou une hémorragie peut se produire sans douleur significative. Un traitement par glucocorticoïde peut masquer une péritonite ou d'autres signes ou symptômes associés à des affections gastro-intestinales comme une perforation, une obstruction ou une pancréatite. L'utilisation concomitante de corticoïdes et d'AINS augmente le risque de développer un ulcère gastro-intestinal.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence en cas de colite ulcéreuse aspécifique s'il y a risque de perforation imminente, d'abcès ou autre infection pyogène, de diverticulite, d'anastomoses intestinales récentes ou d'ulcère peptique actif ou latent. Affections hépatobiliaires Des affections hépatobiliaires ont été rarement rapportées, et étaient réversibles dans la majorité des cas à l'arrêt du traitement. Une surveillance adéquate est par conséquent requise. Effets musculo-squelettiques Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de doses élevées de corticostéroïdes, la plupart du temps chez des patients souffrant de troubles de la transmission neuromusculaire (p. ex. myasthénie grave) ou chez des patients recevant un traitement concomitant par anticholinergiques, tels que les paralysants neuromusculaires (p. ex. pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut toucher les muscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Des élévations de la créatine kinase sont possibles. Il faut parfois attendre des semaines ou des années après l'arrêt des corticostéroïdes pour obtenir une amélioration ou une guérison clinique. L'ostéoporose est un effet indésirable fréquent, mais rarement détecté, inhérent à l'utilisation prolongée de doses élevées de glucocorticoïdes. Affections rénales et urinaires La prudence est requise chez les patients souffrant de sclérose systémique, car une incidence accrue de crise rénale sclérodermique a été signalée avec les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone. Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Investigations Des doses modérées et élevées d'hydrocortisone ou de cortisone peuvent provoquer une hypertension artérielle, une rétention sodée et aqueuse et une excrétion accrue de potassium. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec les dérivés de synthèse, sauf à doses élevées. Un régime pauvre en sodium et un apport complémentaire de potassium peuvent s'avérer nécessaires. Tous les corticostéroïdes augmentent l'excrétion de calcium. Lors de l'interprétation d'un certain nombre de tests biologiques et de paramètres (notamment les tests cutanés et le dosage des hormones thyroïdiennes), il convient de tenir compte de la corticothérapie. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Les corticostéroïdes systémiques ne sont pas indiqués et ne doivent donc pas être utilisés pour le traitement de lésions cérébrales traumatiques. Une étude multicentrique a montré une mortalité plus élevée à 2 semaines et à 6 mois après le traumatisme chez les patients ayant reçu du succinate sodique de méthylprednisolone par rapport au placébo. Une relation de causalité avec le traitement par succinate sodique de méthylprednisolone n'a pas été établie. Autres Étant donné que les complications du traitement aux glucocorticoïdes dépendent de l'importance de la dose et de la durée du traitement, l'évaluation bénéfice/risque sera effectuée pour chaque cas individuel en termes de posologie, de durée du traitement et de fréquence d'administration (administration journalière ou alternée).

Pour obtenir le contrôle de la maladie, la dose la plus faible possible doit être administrée et lorsque la réduction de la dose est possible, elle doit être progressive. Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique 4.5). L'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec prudence en association avec des corticostéroïdes. L'utilisation concomitante d'anticoagulants oraux et de la méthylprednisolone peut augmenter le risque hémorragique. Des effets diminués des anticoagulants oraux ont également été rapportés. Chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance plus fréquente du temps de prothrombine (INR) est recommandée, notamment lors de l'instauration du traitement ou des ajustements posologiques de la méthylprednisolone (voir rubrique 4.5). Une crise de phéochromocytome, qui peut être fatale, a été rapportée après administration de corticostéroïdes systémiques. Les corticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients avec suspicion de phéochromocytome ou phéochromocytome identifié qu'après une évaluation bénéfice/risque appropriée. Dans l'expérience post-commercialisation, un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients atteints de tumeurs malignes, y compris des hémopathies malignes et des tumeurs solides, suite à l'utilisation de corticostéroïdes systémiques seuls ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à haut risque de SLT, tels que les patients avec des tumeurs qui ont un taux de prolifération élevé, une charge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Population pédiatrique La croissance et le développement des nouveau-nés et des enfants qui reçoivent une corticothérapie prolongée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Chez les enfants qui reçoivent un traitement prolongé par glucocorticoïdes en doses quotidiennes fractionnées, une interruption de la croissance peut survenir. Ce schéma thérapeutique doit donc être réservé aux indications les plus urgentes. Cet effet indésirable est le plus souvent évité ou minimisé en administrant les glucocorticoïdes selon le schéma alterné. Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée sont particulièrement à risque d'hypertension intracrânienne. Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite chez l'enfant.

Certaines affections de nature carcinogéno-leucémique.

Ce que contient Medrol 32 mg comprimés

 La substance active est la méthylprednisolone. Chaque comprimé de Medrol 32 mg contient 32 mg de méthylprednisolone.

 Les autres composants sont : lactose, saccharose, paraffine liquide, stéarate de calcium, amidon de maïs (voir rubrique 2 " Medrol contient du lactose et du saccharose ").

L'effet des glucocorticoïdes peut être inhibé ou renforcé par l'administration simultanée de médicaments tels que :

• le kétoconazole, l'itraconazole ;

• certains antibiotiques macrolides comme l'érythromycine, la clarithromycine, la troléandomycine ;

• les barbituriques, le phénobarbital, la phénylbutazone, la phénytoïne, la carbamazépine ;

• les paralysants neuromusculaires (médicaments utilisés en anesthésie comme le vécuronium, le pancuronium) ;

• les anticholinestérases ;

• la rifampicine, l'isoniazide utilisés contre la tuberculose ;

• certains médicaments contre les nausées et vomissements (aprépitant, fosaprépitant) ;

• le diltiazem ;

• l'aminoglutéthimide ;

• certains contraceptifs oraux (éthinylestradiol/ noréthindrone) ;

• certains immunosuppresseurs (cyclophosphamide, tacrolimus).

 Par ailleurs, l'action de l'acide acétylsalicylique et d'autres salicylés peut être réduite lors de l'administration simultanée de glucocorticoïdes.

 L'administration simultanée de glucocorticoïdes et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut augmenter les risques d'ulcères et de pertes de sang gastro-intestinaux.

 L'acide acétylsalicylique et les d'anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec prudence en association avec des glucocorticoïdes.

 En cas d'administration simultanée de glucocorticoïdes et de ciclosporine, des convulsions peuvent se produire.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

 Si vous faites partie des groupes à risques particuliers suivants, vous ferez l'objet d'un suivi médical régulier :

• Enfants : un retard de croissance est possible en cas de traitement de longue durée.

• Diabétiques : il peut y avoir augmentation des besoins en insuline ou en autres agents diminuant le sucre dans le sang.

• Patients souffrant d'une tension artérielle élevée.

• Patients présentant des troubles de l'humeur.

• Patients souffrant de décalcification osseuse.

• Patients souffrant de troubles de la fonction rénale.

• Patients souffrant d'herpès simplex ou de zona au niveau de l'œil, en raison d'un risque de perforation de la cornée.

Le risque d'effets indésirables est en général faible si ce médicament n'est utilisé que pendant une courte période. Il peut cependant augmenter en cas d'utilisation de doses élevées sur une longue période.

Les principaux effets indésirables susceptibles d'apparaître sont les suivants :

• affections des muscles et des os : maladie des muscles (myopathie), faiblesse musculaire, retard de croissance, décalcification des os (ostéoporose), fractures, fractures des vertèbres par tassement, déchirure de tendon (surtout le tendon d'Achille), destruction des tissus, maladies du système articulaire, diminution du volume des muscles, douleurs aux muscles et articulations.

• troubles gastro-intestinaux : ulcère (avec risque de perforation et de perte de sang), perte de sang provenant de l'estomac, perforation de l'intestin, inflammations (du pancréas ou de l'œsophage, par exemple), distension de l'abdomen, douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement, trouble de la digestion.

• affections hépatobiliaires : modification des résultats des tests sanguins de fonctionnement du foie, augmentation des enzymes hépatiques, inflammation du foie (hépatite).

• affections de la peau : cicatrisation retardée, peau fine et fragile, bleus, petits saignements au niveau de la peau, acné, altération de la peau, rougeur de la peau, œdème de Quincke (réaction allergique), prurit, urticaire, éruption cutanée, développement excessif du système pileux chez la femme (hirsutisme), exagération de la sécrétion de sueur, stries cutanées.

4.3. Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Infections fongiques systémiques.

Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe de données limitées sur l'utilisation de méthylprednisolone chez la femme enceinte. Les corticostéroïdes traversent facilement le placenta. Une étude rétrospective a révélé une incidence accrue de faibles poids de naissance chez les nourrissons dont la mère était sous corticostéroïdes. Chez l'humain, le risque de faible poids de naissance semble être lié à la dose et peut être minimisé par une administration de plus faibles doses de corticostéroïde. Les nouveau-nés, dont la mère a été traitée avec des grandes quantités de corticostéroïdes pendant la grossesse, doivent être soigneusement surveillés et évalués afin de rechercher des symptômes d'insuffisance corticosurrénalienne. Bien que l'insuffisance surrénalienne néonatale semble rare chez les nourrissons exposés in utero aux corticostéroïdes, ceux qui ont été exposés à des doses substantielles de corticostéroïdes doivent être soigneusement observés et évalués afin de rechercher des symptômes d'insuffisance surrénalienne. Aucun effet sur le travail et l'accouchement n'a été observé. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si une corticothérapie de longue durée doit être interrompue pendant la grossesse (comme d'autres traitements chroniques), cette thérapie doit être arrêtée progressivement (voir rubrique 4.2). Dans certains cas (traitement de substitution dans l'insuffisance corticosurrénalienne, par exemple), il peut toutefois être nécessaire de poursuivre le traitement, voire d'augmenter la dose. En l'absence d'études adéquates des effets de la méthylprednisolone sur la reproduction humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque pour la mère et le fœtus Allaitement Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel. Les corticostéroïdes qui passent dans le lait maternel peuvent interrompre la croissance et interférer avec la production de glucocorticoïdes endogènes chez les nouveau-nés allaités. Ce médicament ne doit être utilisé lors de l'allaitement qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque pour la mère et le nouveau-né. Fertilité Lors d'études chez l'animal, il s'est avéré que les corticostéroïdes pouvaient altérer la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes

• 20 à 100 mg/m² ou plus par jour, administrée en diverses prises